盐酸吡格列酮片(瑞彤)

【适应症】

对于2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善血糖控制。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。

【用法用量】

1.适用于所有患者的推荐用法
口服，一日1次。
无充血性心力衰竭的患者的起始推荐剂量为一日1次15mg或30mg。
充血性心力衰竭患者（NYHA分级为I级和II级）的起始推荐剂量为一日1次15mg。
根据糖化血红蛋白（HbA1c）检测血糖的变化，患者一日服用剂量可从1次15mg逐步增加至最大剂量1次45mg。
2.与胰岛素分泌促进剂或胰岛素合并用药
如果本品和胰岛素分泌促进剂（例如磺酰脲类）合并用药时患者出现了低血糖症状，应当降低胰岛素分泌促进剂药物的剂量。
如果本品和胰岛素合并用药时，患者出现了低血糖症状，胰岛素的药物剂量应当降低10%~25%，并且应当根据患者的个体血糖反应情况对胰岛素用量作进一步的调整。

【不良反应】

根据日本进行的临床试验结果，在一日1次服用吡格列酮15mg、30mg或45mg的1368例患者中，有364例患者（26.6%）出现包括实验室检测值异常在内的不良反应。本品在女性患者以及与胰岛素合并用药时，发生水肿的几率较高［本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时发生水肿的比例：男性3.9% （26/665），女性11.2%（72/643）；与胰岛素合并用药时发生水肿的比例：男性：13.6%（3/22），女性28.9%（11/38）］。而且与没有糖尿病并发症的患者相比，伴有糖尿病并发症的患者发生水肿的几率较高［伴有视网膜病变、伴有糖尿病神经病变、伴有糖尿病肾脏病变的患者发生水肿的比例分别为：10.4%（44/422）、11.4%（39/342）、10.6%（30/282）］。此外，与胰岛素合并用药时低血糖的发生率有所增加［本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时及与胰岛素合并用药时发生低血糖的比例分别为：0.7%（9/1308）、33.3%（20/60）］。上市后实际服用的监测结果（截止2009年12月）显示，3421例患者中有556例患者（16.3%）出现不良反应（包括实验室检测值异常）。

【禁忌】

⑴心力衰竭或有心力衰竭病史的患者[在动物研究中，伴随循环血浆容量的增加有可能出现代偿性变化而引起心脏重量增加。有临床病例报道出现心力衰竭或加重心力衰竭]。⑵严重酮症、糖尿病性昏迷或昏迷前期、或1型糖尿病患者[必须用静脉输液及胰岛素迅速纠正高血糖]。⑶严重肝功能障碍的患者[本品主要在肝脏进行代谢，有可能引起蓄积]。⑷严重肾功能障碍的患者。⑸严重的感染症、手术前后或严重创伤的患者 [有必要注射胰岛素以控制血糖，因而不适合给予本品]。⑹对本品成份有过敏史的患者。⑺孕妇或有可能妊娠的妇女[参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项]。⑻现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

【注意事项】

1.慎重用药（对下述患者慎用）（1）对下述患者或情况：1）心脏疾病患者，如心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭[伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭]（参照【重要的注意事项】和【有临床意义的不良反应】）。2）肝或肾功能障碍（参照【禁忌】项）。3）脑垂体机能不全或肾上腺机能不全[有可能引起低血糖]。4）营养不良状态，饥饿状态，不规律饮食，饮食摄取量不足或衰弱状态[有可能引起低血糖]。5）激烈的肌肉运动[有可能引起低血糖]。6）过度的饮酒[有可能引起低血糖]。7）老年患者（参照【老年用药】项）。（2）正在使用其它降糖药物的患者（参照【药物相互作用】和【有临床意义的不良反应】项）。1.重要的注意事项（1）因为循环血浆容量的增加短时期内有可能出现水肿、诱发或加重心力衰竭，对下列情况应注意观察（参照【禁忌】和【慎重用药】项）。 （i）本品不可用于心力衰竭或有心力衰竭病史的患者。 （ii）服用本品后应密切观察。如出现水肿、体重突然增加、心力衰竭症状等，应采取停药、并给予髓袢利尿剂（呋塞米等）等适当措施。 （iii）应指导患者在服用本品期间注意有无水肿、体重突然增加或症状改变等出现。如出现以上异常症状，请立即停药并咨询医生。（2）可能引起心电图异常和心胸比增大，应充分留意观察；定期检查心电图，发现异常时，采取减少剂量或暂时停药等慎重处理（参照【其它不良反应】项）。（3）本品与其他降糖药合并用药时，有时会引起低血糖症状。与这些药合并使用时，对患者要充分说明低血糖症状及处理方法，提醒患者注意低血糖症状（参照【药物相互作用】项和【有临床意义的不良反应】项）。（4）本品只适用于经饮食疗法和/或运动疗法等糖尿病基本疗法而达不到充分效果的患者。（5）本品只限用于推断有胰岛素抵抗性的患者。胰岛素抵抗性的粗略判断标准为体重指数（Body Mass Index：BMI kg/m2）大于或等于24；或空腹全血胰岛素分泌水平大于或等于5U/mL。+T6（6）服用本品期间应定期检查血糖、尿糖，确认其药效。如果服用3个月还未达到满意效果时，应及时改用其他药物。（7）在用药期间，可出现下列情况：不再需要继续用药；需要减少剂量；或由于患者不节制或合并感染等情况下导致治疗效果减弱或没有治疗效果。因此，应注意饮食摄取量、体重变化、血糖、有无感染存在的情况。应注意做出经常性的判断是否需要继续用药，服用剂量及药物的选择等。（8）由于血糖迅速下降可伴糖尿病视网膜病变加重。在使用本品时也有相关病例报道，故应密切观察糖尿病视网膜病变。（9）本品一日剂量45mg与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药的安全性尚未确立（临床用药经验很少）。（10）本品与α-葡萄糖苷酶抑制剂和磺酰脲类药物合并用药的安全性尚未确立（临床试验中观察到不良反应的发生率有增加趋势）。（11）本品一日剂量45mg与双胍类药物合并用药的安全性尚未确立（临床用药经验很少）。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿的可能性。（12）不能完全排除服用吡格列酮患者的膀胱癌风险。治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险。当发生任何血尿、尿急、排尿疼痛症状时，病人必须立即咨询医生。（13）服用吡格列酮过程中应定期检查，如尿液检查。如观察到异常，应采取适当的措施。此外，停止服用吡格列酮后应继续观察。

【药物相互作用】

当本品与降糖药物合并用药时可能出现低血糖症状，应小心慎重给药，例如与这些药物的任一种合并用药时，应考虑从低剂量开始。*与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药而出现低血糖症状时，不应给蔗糖而应给予葡萄糖与降糖药物合并用药以及与可增强或降低降糖药的降血糖作用的药物合并用药*增强降糖药物的降血糖作用的药物β受体阻滞剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂、贝特类衍生物的高脂血症治疗药、华法林等。*降低降糖药物的降血糖作用的药物肾上腺素、肾上腺素皮质激素、甲状腺激素等，合并上述的药物时再加用本品，应留意【注意事项】中相互作用中降糖药物合并用药注意事项，同时，应充分注意到对本品改善胰岛素抵抗性的影响。有报道本品与利福平合并用药导致本品的AUC降低54％。当本品与利福平合并用药时，需密切注意患者的血糖控制水平，必要时增加本品的剂量。有报道本品与吉非罗齐合并用药导致本品的AUC升高3倍。由于有潜在的剂量相关的不良反应，当本品与吉非罗齐合并用药时，需降低吡格列酮的用量，推荐的最大剂量为一日15mg。同时服用吡格列酮和托吡酯后，发现吡格列酮及其活性代谢物的暴露减少。这种改变的临床相关性尚不清楚；然而，当同时使用ACTOS和托吡酯时，监测患者是否有足够的血糖控制。

【药理作用】

药理作用吡格列酮属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。毒理研究重复给药毒性：小鼠（100mg/kg）、大鼠（≥4mg/kg）和犬（3mg/kg）经口重复给予吡格列酮（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的11、1和2倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药1年的试验中，160mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的35倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物死亡。猴经口给予吡格列酮剂量≥8.9mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的4倍）13周，可见心脏增大，但给药52周，剂量达32mg/kg （按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的13倍）未见心脏增大。遗传毒性：吡格列酮Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT和AS52/XPRT）、CHL细胞体外细胞遗传学试验、程序外DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：妊娠大鼠在器官形成期给予吡格列酮20mg/kg（根据体表面积换算，约为临床剂量45mg的5倍）未见毒性反应，但当剂量为40和80mg/kg（约≥9倍临床剂量45mg），出现分娩延迟和胎仔存活力降低。妊娠兔在器官形成期给予吡格列酮80mg/kg（约为临床剂量45mg的35倍）未见毒性反应，但当剂量为160 mg/kg（约为临床剂量45mg的69倍），可见胎仔存活力降低。大鼠妊娠后期和哺乳期经口给药剂量≥10mg/kg（按体表面积折算，相当于临床剂量的2倍），幼仔出生后发育延迟（体重下降）。吡格列酮能分泌至大鼠乳汁中，但是否分泌至人乳汁中尚不清楚。致癌性：大鼠2年致癌性试验中，经口给药剂量达63mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量45mg的14倍），除雄性大鼠膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量45mg）时，雄性大鼠可见良性和/或恶性移行细胞肿瘤。雄性大鼠发生膀胱肿瘤的机制怀疑与尿路结石引起刺激和增生有关。在2009年完成的2年雄性大鼠饮食酸化减少尿路结石的机制研究中发现，饮食酸化可以减少膀胱增生性改变但不能消除增生，结石的存在加剧了吡格列酮引起的增生性反应，但不认为是诱发增生的主要原因。不能排除雄性大鼠发生膀胱肿瘤的结果与人的相关性。小鼠2年致癌性试验中，经口给药剂量达100mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量45mg的11倍），未见给药所致的肿瘤。