酒石酸伐尼克兰片(威立戒)

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• 【药品名称】

  通用名称：酒石酸伐尼克兰片
  商品名称：威立戒
  英文名称：Varenicline Tartrate Tablets
  汉语拼音：Jiushisuan Fanikelan Pian

• 【成份】

  本品主要成份为酒石酸伐尼克兰。 化学名称：7，8，9，10–四氢–6，10–亚甲基–6H–吡嗪酰胺[2，3-h][3]苯并氮杂卓–（2R，3R）–2，3–二羟基丁二酸盐（1：1）。辅料：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、白色薄膜包衣预混剂（胃溶型）（0.5mg规格）、蓝色薄膜包衣预混剂（胃溶型）（1.0mg规格）、乙醇、纯化水。

• 【性状】

  本品为白色至类白色薄膜衣片（0.5mg规格）或淡蓝色薄膜衣片（1.0mg规格），除去包衣后显白色。

• 【适应症】

  本品适用于成人戒烟。

• 【用法用量】

  剂量本品用于口服。首先按如下方法进行1周的剂量递增，之后推荐剂量为每日2次，每次1mg。患者应设定戒烟日期并在此日期前1~2周开始服用本品。患者应服用本品治疗12周。对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑续加一个12周疗程，剂量仍为每日2次，每次1mg，以维持戒烟状态。对于不能或不愿突然戒烟的患者，应考虑循序渐进的方法服用本品戒烟。患者应在治疗的前12周减少吸烟，并在治疗期结束时戒烟。然后患者应继续再服用本品12周，以完成总共24周的治疗（见【临床试验】）。对于非常希望戒烟和经先前的本品治疗未成功戒烟的患者，或者治疗后复吸的患者，再次尝试使用本品戒烟可能获益（见【临床试验】）。对无法耐受本品不良反应的患者，可暂时或长期将剂量降至每日2次，每次0.5mg。在戒烟治疗中，复吸的风险在紧随治疗结束的期间内升高。在存在高复吸风险的患者中，可以考虑药物逐渐减量。有戒烟意愿的患者和获得更多建议和支持的患者，戒烟治疗更易成功。老年人老年患者不需调整剂量(见【药代动力学】)。因老年患者更易发生肾功能减退，处方医生应考虑老年患者的肾功能状况。肾功能损伤轻（估测肌酐清除率50ml/min且≤80ml/min）至中度（估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min）肾功能损伤患者，不需调整剂量。中度肾功能损伤且无法耐受不良反应的患者，可将剂量降至每日1次，每次1mg。重度肾功能损伤患者（估测肌酐清除率30ml/min），推荐剂量为每日1次，每次1mg。给药剂量应从每日1次，每次0.5mg开始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品对于终末期肾病患者的临床经验有限，因此不推荐在该人群中服用本品（见【药代动力学】）。肝功能损伤肝功能损伤患者不需调整剂量（见【药代动力学】）。梦游症患者如果患者出现梦游症，应指示其停用本品并通知其医生（见【注意事项】）。儿科患者本品在儿科人群中的安全性及有效性尚未确定。尚不推荐本品应用于该人群（见【药代动力学】）。服用方法本品应用水整片吞服，餐前餐后均可服用。

• 【不良反应】

  安全性总结无论是否接受戒烟治疗，戒烟本身即伴随多种症状。例如曾有报道试图戒烟的患者出现烦躁不安、抑郁情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力无法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或体重增加等。本品临床研究的设计及结果分析中未对所出现的不良事件与药物或尼古丁戒断相关性进行区分。不良药物反应是根据上市前临床Ⅱ期以及临床Ⅲ期研究数据的评估而确定，并根据18项安慰剂对照的上市前和上市后研究（其中有大约5,000名患者接受了伐尼克兰治疗）的汇总数据进行更新。完成初始剂量递增后，患者服用推荐剂量每日2次，每次1mg。报告最多的不良事件为恶心（28.6%）。恶心多数发生在治疗的早期，严重程度为轻至中度，很少导致治疗的中断。不良反应表下表中所列为治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应，均按照系统器官种类及发生频率排列：十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100至1/10)，偶见(≥1/1,000至1/100)，罕见(≥1/10,000至1/1,000)。在每个频率群中，不良反应按照严重性由高到低的顺序列出。

• 【禁忌】

  对本品活性成份或任何辅料成份过敏者。

• 【注意事项】

  1. 戒烟效应无论是否接受本品治疗，戒烟本身引起的生理变化即可改变一些药物的药代动力学或药效学，因此可能需要调整这些药物的应用剂量(例如氨茶碱、华法林及胰岛素)。吸烟诱导CYP1A2的活性，因此戒烟可能导致CYP1A2底物血浆水平升高。2. 神经精神症状和自杀在本品上市后经验中，出现了行为或思维改变、焦虑、精神病、情绪变动、攻击行为、抑郁、自杀意念和行为以及自杀企图的报告。一项大型的随机、双盲、活性和安慰剂对照研究，比较了在具有和不具有精神疾病史的患者中，使用伐尼克兰、安非他酮、尼古丁替代疗法贴片（NRT）或安慰剂进行戒烟治疗时出现严重精神神经事件的风险。主要安全性终点为上市后经验中所报告的一系列复合精神神经不良事件。与安慰剂组的主要复合终点相比较，在具有和不具有精神疾病史的患者中使用伐尼克兰并未增加严重精神神经不良事件出现的风险（见【临床试验】-针对具有和不具有精神疾病史的受试者的精神神经安全性研究）。抑郁情绪可能是一个尼古丁戒断症状。抑郁，包括罕见的自杀意念和自杀企图。临床医生应该意识到，在尝试通过治疗或不通过治疗来戒烟的患者中，均有出现严重的精神神经症状急症的可能性。如果患者在接受伐尼克兰治疗时出现严重的精神神经症状，则应立即停用伐尼克兰并联系医护人员，对治疗进行重新评估。精神疾病史无论是否接受药物治疗，戒烟本身即与潜在精神疾病（如抑郁症）的恶化相关。伐尼克兰戒烟研究提供了与具有精神疾病史患者相关的数据（见【临床试验】）。在戒烟临床试验中，在不考虑治疗的情况下，与没有精神疾病史的患者相比，有精神疾病史的患者报告出现精神神经不良事件的频率更高（见【临床试验】）。对于有精神疾病史的患者应特别关注，并告知患者相关信息。临床研究分析对包含1907位患者（伐尼克兰组1130位，安慰剂组777位）的5项随机、双盲、安慰剂对照研究进行了荟萃分析，采用哥伦比亚自杀严重程度评分量表（C-SSRS）评估自杀意念和行为。该荟萃分析包含一项针对具有精神分裂症或分裂情感障碍史患者（N=127）的研究和另一项针对具有抑郁史患者（N=525）的研究。结果表明，使用伐尼克兰治疗的患者自杀意念和/或行为的发生率与使用安慰剂的患者相比未增加，风险比（RR）为0.79（95%可信区间[CI]：0.46，1.36），如表1所示。报告有自杀意念或行为的55位患者中，有48位（伐尼克兰组24位，安慰剂组24位）来自包含具有精神分裂症、分裂情感障碍或抑郁病史患者的两项试验。其他三项试验中观察到的事件较少（伐尼克兰组4位，安慰剂组3位）。#每100患者年发生率的RR对18项双盲、随机、安慰剂对照的临床研究（包括表1中所述的收集了C-SSRS的5项研究）进行了汇总分析，以评估伐尼克兰的精神神经安全性。该汇总分析包括8521位患者（伐尼克兰组5072位，安慰剂组3449位），其中一些患者基线时患有精神疾病。结果表明，伐尼克兰和安慰剂治疗组患者的总精神神经不良事件（不包括失眠）发生率相似，风险比（RR）为1.01（95%CI：0.89-1.15）。来自这18项试验的汇总数据表明，伐尼克兰组患者的各类不良精神事件发生率与安慰剂组患者相近。表2描述了最常报告（≥1%）的与精神科安全性有关的不良事件类别（不包括失眠和睡眠紊乱）。观察性研究四项观察性研究，每项研究包含经调整分析的10000至30000位伐尼克兰使用者，比较了伐尼克兰使用者与处方NRT或安非他酮使用者之间的严重神经精神症状（包括因神经精神疾病住院治疗、致命和非致命的自我伤害）风险。所有研究都是回顾性队列研究，纳入了具有和不具精神病史的患者。所有研究均使用统计方法来控制混杂因素（包括对较健康的患者优先开处伐尼克兰），但仍可能存在残余混杂。其中两项研究发现，伐尼克兰使用者与尼古丁贴片使用者之间因神经精神性疾病住院治疗的风险无差异（第一项研究的危险比[HR]为1.14；95%可信区间[CI]：0.56–2.34；第二项研究的危险比为0.76；95%CI：0.40-1.46）。但是，两项研究均未验证用于根据病历确定结果的诊断代码。检出这两项研究的差异所需的检验效能不足。第三项研究报告，在急诊就诊或住院期间诊断出精神科不良事件的风险方面，伐尼克兰使用者和安非他酮使用者之间无差异（HR0.85；95%CI：0.55-1.30）。安非他酮也与神经精神性不良事件有关。第四项研究显示，与使用NRT的患者相比，使用伐尼克兰的患者未见致命性和非致命性自残风险较高的证据（HR0.88；95%CI：0.52-1.49）。虽然在患者开始任何药物治疗后三个月期间发生的可发现的自杀较罕见（31,260位伐尼克兰使用者中有两例，81,545位NRT使用者中有六例），该研究也存在严重局限性。最重要的是，这些数据是在公众知晓伐尼克兰使用者的神经精神性不良事件报告后收集的。伐尼克兰使用者出现可能使其处于神经精神不良事件风险中的合并情况较少，这表明具有神经精神病史的患者优先处方NRT，更健康的患者优先处方伐尼克兰。这些研究中检查的结果不包括已报告的全部神经精神不良事件。3. 癫痫在临床研究和上市后经验中，已有使用伐尼克兰治疗的患者发生癫痫的报告。一些患者没有癫痫病史，而另一些患者的癫痫病史则具有远期性或得到良好控制。在大多数病例中，癫痫发生在治疗的第一月内。在对有癫痫病史或存在其他可能降低癫痫发作阈值因素的患者处方伐尼克兰之前，应权衡该潜在风险及收益。如果治疗期间出现癫痫发作，建议患者停用伐尼克兰并立即联系医护人员（见【不良反应】）。4. 与酒精的相互作用已有患者在服用伐尼克兰期间酒精兴奋作用增强的上市后报告。尚未证实这些事件与服用伐尼克兰之间的因果关系。一些病例描述了异常行为和有时攻击性行为，且事件常伴随失忆。在服用伐尼克兰期间，建议患者在不知晓伐尼克兰是否会对他们的酒精耐受性产生影响的情况下减少酒精饮用量（见【不良反应】）。5. 意外伤害在服用本品的患者中，有关于交通事故、未遂交通事故或其他意外伤害的上市后报告。在有些病例中患者报告在驾驶或操作机器期间出现嗜睡、头晕、意识丧失或注意力难以集中，从而导致损伤或引起可能造成损伤的担心。应建议患者，在未了解服用本品可能会对他们产生什么样的影响的情况下，应谨慎从事驾驶、操作机器或其它具有潜在危险的活动。6. 心血管事件一项关于伐尼克兰治疗的心血管（CV）风险综合评价表明，患者发生潜在心血管疾病的风险可能增加。但是，必须权衡这些担心与戒烟的健康获益。在随机对照试验（RCT）和其荟萃分析中已对伐尼克兰的CV风险进行了评估。在稳定性CV疾病患者的戒烟试验中，CV事件整体上较罕见；然而，与安慰剂组相比，伐尼克兰组的非致死性心肌梗死（MI）和非致死性卒中发生率较高。伐尼克兰组的全因死亡率和CV死亡率较低。本研究被收录于一项在多种临床人群中开展的15项伐尼克兰药效试验的荟萃分析中，该分析显示主要心血管不良事件（MACE）风险比增加至1.95；然而，结果并无统计学意义（95%CI：0.79，4.82）。在大规模上市后神经精神安全性结果试验中，对试验中和在28周非治疗延伸期间的患者进行一项裁定MACE事件分析。在试验中，MACE事件很少发生；因此，这些结果并未在实质上有助于理解伐尼克兰的CV风险。告知患者在出现新的或恶化的心血管疾病症状时应联系其医护人员，如出现MI或卒中的体征或症状应立即寻求医疗救助。7. 梦游症使用伐尼克兰的患者曾有梦游症的报告。一些病例描述了对自身、他人或财产的有害行为。如果患者出现梦游症，应告知其停用伐尼克兰并通知其医生（见【不良反应】）。8. 血管神经性水肿和超敏反应有服用本品治疗的患者出现超敏反应的上市后报告，包括血管神经性水肿（见【不良反应】）。临床症状包括面部、口部（舌头、嘴唇、牙龈）、四肢以及颈部（咽和喉部）肿胀。此外，还有偶见的危及生命的血管神经性水肿的报告，由于导致呼吸功能障碍需要紧急医疗处理。应告知患者，在出现这些症状的情况下停止服用本品并立即寻求医疗救助。9. 严重皮肤反应有服用本品的患者出现罕见但严重的皮肤反应的上市后报告，包括Stevens-Johnson综合征和多形性红斑（见【不良反应】）。由于这些皮肤反应可能危及生命，患者应被告知一旦出现伴有粘膜病变的皮疹或其他任何超敏反应的迹象，应立即停止服用本品并联系其医护人员。10. 恶心在本品的治疗中，恶心是最常见的不良反应。恶心通常是轻至中度，且是一过性的，但是对于有些患者而言，恶心会持续数月。恶心的发生率与给药剂量有关。起始阶段剂量滴定对于减少恶心的发生是有利的。在剂量逐步增加后给予患者每次1mg、每日两次的最大推荐剂量时，恶心的发生率为30%，安慰剂对照组恶心的发生率为10%。在起始阶段剂量逐步增加后，给予患者每次0.5mg，每日两次伐尼克兰，恶心的发生率为16%，安慰剂组为11%。在12周给予患者每次1mg、每日两次伐尼克兰的研究中，大约有3%的患者由于恶心中止治疗。如病人无法耐受，建议减小剂量。11. 药物滥用和依赖低于1/1000的患者在本品临床研究中报告欣快感。更高剂量（大于2mg）的本品较易引起胃肠道不适，如恶心和呕吐。临床研究中未发现需不断增加剂量以维持治疗效果的证据，这提示本品不会产生耐受。突然停服，不超过3%的患者会出现易激惹和睡眠紊乱。这提示在某些患者中，伐尼克兰可能产生轻度躯体依赖，但与成瘾无关。在一项实验室的人类滥用倾向研究中，单剂口服1mg的伐尼克兰未在吸烟者中产生明显的积极或消极的主观反应。在非吸烟者中，1mg伐尼克兰会产生某些积极主观反应的增加，但同时伴随消极的不良反应，特别是恶心的增加。单剂口服3mg伐尼克兰，无论对吸烟者还是非吸烟者均会产生不适的主观反应。

• 【特殊人群用药】

  妊娠与哺乳期注意事项：
  孕妇 风险总结 有中等量的孕妇数据显示伐尼克兰没有致畸或胎儿/新生儿毒性。动物研究显示本品具有生殖毒性。以防万一，怀孕期间尽量避免使用伐尼克兰（见【临床试验】）。妊娠期间吸烟对母体、胎儿和新生儿都存在风险（见临床注意事项）。在动物研究中，在器官形成期以相当于人体最大推荐剂量（MRHD）时暴露量50倍的暴露量给药时，伐尼克兰未导致严重畸形，但导致胎兔体重降低。此外，器官形成期到哺乳期，按相当于MRHD时人体暴露量的36倍的母体暴露量向妊娠大鼠给予伐尼克兰对子代产生了发育毒性。 与不吸烟的孕妇相比，妊娠期间吸烟的孕妇所产婴儿患唇腭裂的预计背景风险增加了大约30%。对于所指人群，其他重大出生缺陷和流产的背景风险未知。在美国普通人群中，临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。 临床注意事项 与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险 妊娠期间吸烟导致出现唇腭裂、胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、宫外孕、胎儿生长受限和低体重、死产、早产和妊娠期缩短、新生儿死亡、婴儿猝死综合征以及婴儿肺功能减退的风险增加。尚不清楚妊娠期间使用伐尼克兰戒烟是否会降低这些风险。 哺乳期 风险总结 尚无关于母乳中是否存在伐尼克兰、对母乳喂养婴儿的影响及对乳汁生成的影响的信息。在动物研究中，伐尼克兰存在于哺乳大鼠的乳汁中（见数据）。不过，由于种属之间存在泌乳生理差异，动物数据不能可靠地预测母乳中的药物水平。缺乏哺乳期间的临床数据使得无法明确确定伐尼克兰对哺乳期间婴儿的风险；不过，应综合考虑母乳喂养对发育和健康益处、母体对伐尼克兰的临床需求以及伐尼克兰或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。 临床注意事项 由于尚无关于母乳中是否存在伐尼克兰和对母乳喂养婴儿的影响的数据，哺乳期妇女应监测其婴儿是否出现癫痫发作和过度呕吐，这些是成人中曾出现的可能在母乳喂养的婴儿中具有临床相关性的不良反应。 生育 尚无伐尼克兰影响生育能力的临床数据。 根据在大鼠上进行的雄性和雌性生殖力研究，非临床数据提示伐尼克兰对人类生殖力无害（见【药理毒理】）。
  
  

• 【药物相互作用】

  基于伐尼克兰的特性及目前的临床经验，本品与其它药物间未发现有临床意义的相互作用。无需调整本品及以下合并用药的剂量。体外研究显示对于主要由细胞色素P450代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大；由于不到10%的伐尼克兰经代谢清除，已知影响细胞色素P450系统的活性物质，不大可能影响伐尼克兰的药代动力学参数（见【药代动力学】），因此不需调整本品的剂量。体外研究显示，治疗浓度的伐尼克兰对人肾脏转运蛋白无抑制作用。因此伐尼克兰不太可能影响通过肾脏分泌清除的活性物质（如二甲双胍－如下所示）。二甲双胍： 伐尼克兰不影响二甲双胍的药代动力学参数。二甲双胍亦不影响伐尼克兰的药代动力学参数。西咪替丁： 同时应用伐尼克兰及西咪替丁，伐尼克兰的肾脏清除率降低，其全身暴露量提高29%。肾功能正常的受试者或轻、中度肾功能损伤患者同时应用两药不需调整剂量。对于重度肾功能损伤患者，应避免两药同时应用。地高辛： 伐尼克兰不改变地高辛的稳态药代动力学参数。华法林： 伐尼克兰不改变华法林的药代动力学参数。凝血酶原时间（以INR计）不受伐尼克兰影响。戒烟本身可能改变华法林的药代动力学参数。酒精： 酒精与伐尼克兰潜在相互作用的临床资料有限。与其它戒烟治疗同时应用：安非他酮：伐尼克兰不改变安非他酮的稳态药代动力学参数。尼古丁替代疗法（NRT）：将伐尼克兰与透皮NRT同时给予吸烟者12天，研究最后一日检测的平均收缩压明显降低（平均2.6mmHg），该变化具有显著统计学意义。该研究中，联合治疗组恶心、头痛、呕吐、头晕、消化不良及疲劳的发生率高于单独应用NRT治疗组。尚未研究本品与其它戒烟疗法联合应用的安全性及有效性。

• 【药理作用】

  伐尼克兰是烟碱型乙酰胆碱受体α4β2亚型的选择性部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2受体结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。 体外电生理学研究及体内神经化学研究显示，伐尼克兰与神经α4β2烟碱型乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动，但该作用显著弱于尼古丁。伐尼克兰能阻断尼古丁对α4β2受体的活化作用，从而激活中脑边缘多巴胺系统，而这正是吸烟强化-奖赏作用的潜在神经机制。伐尼克兰对α4β2受体具有高度选择性，与该受体亚型的结合力强于与其它常见烟碱型受体（α3β4>500倍，α7>3500倍，α1βγδ>20000倍）、非烟碱型受体及转运蛋白（>2000倍）的结合力。此外，伐尼克兰与5-HT3受体具有中等亲和力（Ki=350nM）。

• 【贮藏】

  30℃以下密封保存。

• 【规格】

  按C13H13N3计(1)0.5毫克(2)1.0毫克

• 【有效期】

  36个月

• 【批准文号】

  国药准字H20223758

• 【生产企业】

  企业名称：山东威智百科药业有限公司
  企业简称：亿达生物