依折麦布辛伐他汀片(葆至能(VYTORIN))

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• 【药品名称】

  通用名称：依折麦布辛伐他汀片
  商品名称：葆至能(VYTORIN)
  英文名称：Ezetimibe and Simvastatin Tablets
  汉语拼音： yizhemaibu xinfatating pian

• 【成份】

  本品为复方制剂，其组份为：VYTORIN 10/10依折麦布10mg和辛伐他汀10mgVYTORIN 10/20依折麦布10mg和辛伐他汀20mgVYTORIN 10/40依折麦布10mg和辛伐他汀40mg

• 【性状】

  本品为白色或类白色片。

• 【适应症】

  原发性高胆固醇血症 本品适用于原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。本品可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。 纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH) 本品适用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作为其他降脂治疗(例如LDL血浆分离置换法)的辅助疗法;或其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

• 【用法用量】

  剂量和用法

  患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。按照患者的基线LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。

  本品剂量范围为每日10/10 mg至每日10/80 mg。一般推荐的起始剂量为每日10/20mg。对于不要求积极降低LDL-C的患者，起始剂量可为每日10/10 mg。对于需要大幅度降低LDL-C(大于55%)的患者，起始剂量可为每日10/40 mg。一般在初始治疗或调整剂量2周后需测定血脂水平，必要时应调整剂量。对接受其他伴随治疗或肾功能受损的患者的推荐剂量如下。

  纯合子家族性高胆固醇血症的剂量

  纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为每日10/40 mg或10/80 mg，晚上服用。对于这类患者，本品可作为其他降脂治疗(LDL血浆分离置换法)的辅助疗法，或在其他降脂治疗无效时使用。

  药物在肝功能不全患者中的应用

  轻度肝功能不全患者不需要调整剂量(见【注意事项】肝功能不全)

  药物用于肾功能不全患者

  轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。然而，对于严重肾功能不全的患者，除非患者已经对5mg或更高剂量的辛伐他汀耐受，否则不应使用本品。当这些患者服用本品时应给予警示并应密切监测。(见【药代动力学】及【注意事项】肌病/横纹肌溶解)

  药物在老年患者中的应用

  老年患者不需要调整剂量(见【药代动力学】特殊人群)

  与胆酸螯合剂合用

  应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用以后4小时以上才能服用本品。(见【药物相互作用】)。

  服用环孢菌素或达那唑的患者

  对服用环孢菌素时开始使用本品的患者，应给予警示。对于服用环孢菌素或达那唑的患者，除非患者已经对5mg或更高剂量的辛伐他汀耐受，否则不应使用本品。本品剂量不能超过每日10/10 mg。

  服用胺碘酮或维拉帕米的患者

  对于正在服用胺碘酮或维拉帕米的患者，本品的每日剂量不能超过10/20 mg(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用，其他药物相互作用)。

  与其他降脂疗法合用的患者

  本品与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立，故应避免本品与贝特类药物联合应用。(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用，其他药物相互作用)。

  辛伐他汀与贝特类药物(尤其是吉非罗齐)合用时，会增加肌病的风险。因此，尽管不推荐，如果本品与吉非罗齐联合使用，剂量不应该超过每天10/10 mg。(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用，其他药物相互作用)。

• 【不良反应】

  在本品国外临床研究中，对大约12000名使用VYTORIN(或与VYTORIN等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用)的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。 以下是服用本品患者(n=2404)报告的常见的(发生率1/100，1/10)或不常见的(发生率1/1000，1/100)以及发生率高于安慰剂组(N=1340)与药物相关的不良事件： 各类检查： 常见的：ALT和/或AST升高;血液CK升高。 不常见的：血液胆红素升高;血液尿酸升高;γ-谷氨酰转肽酶升高;国际标准化比值升高;出现蛋白尿;体重下降。 神经系统异常： 不常见的：头晕;头痛。 消化系统异常： 不常见的：腹痛;腹部不适;上腹部疼痛;消化不良;肠胃气胀;恶心;呕吐。 皮肤和皮下组织异常： 不常见的：瘙痒;皮疹。 肌肉骨骼和结缔组织方面的异常： 不常见的：关节疼痛;肌肉痉挛;肌肉无力;肌肉与骨骼不适;颈部疼痛;肢体疼痛。 全身性障碍和用药部位异常： 不常见的：虚弱;疲劳;全身不适;外周性水肿。 精神异常： 不常见的：睡眠异常。 据报告下述常见(发生率≥1/100，1/10)或不常见(发生率≥1/1000，1/100)的药物相关不良事件发生于服用本品的患者(n=9595)中且发生率大于单独服用他汀的患者(n=8883)： 各类检查： 常见的：ALT和/或AST升高。 不常见的：血液胆红素升高;血液CK升高;γ-谷氨酰转肽酶升高。 神经系统异常： 不常见的：头痛，感觉异常。 消化系统异常： 不常见的：腹胀;腹泻;口干;消化不良;肠胃气胀;胃食道反流;呕吐。 皮肤和皮下组织异常： 不常见的：瘙痒;皮疹;风疹。 肌肉骨骼和结缔组织方面的异常： 常见的：肌痛 不常见的：关节疼痛;背痛;肌肉痉挛;肌肉无力;肌肉与骨骼疼痛;肢体疼痛。 全身性障碍和用药部位异常： 不常见的：虚弱;胸部疼痛;疲劳;外周性水肿。 精神异常： 不常见的：失眠。 与非诺贝特联合使用 一项对照临床试验显示，联合使用本品和非诺贝特的不良反应与单独使用本品和/或非诺贝特时的不良反应发生情况一致。 青少年患者(10-17岁) 在对10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症(n=248)的青少年患者研究中，使用本品治疗组的安全性和耐受性与成人大致相似(见【药代动力学】特殊人群和【儿童用药】)。 上市后不良反应 下述为上市后或临床试验期间使用本品或本品所含任一种成份所报告的其他不良反应。本品报告的不良反应与之前报告的依折麦布和/或辛伐他汀不良反应一致。 各类检查： 肝功能检查异常。 血液和淋巴系统异常： 血小板减少;贫血。 神经系统紊乱： 周围神经病变;记忆障碍。 呼吸系统、胸和纵膈异常： 咳嗽;间质性肺病。 胃肠系统： 便秘;胰腺炎;胃炎。 皮肤和皮下组织异常： 脱发;超敏综合征，包括皮疹、风疹、过敏反应、血管性水肿;多形性红斑。 肌肉、骨骼和结缔组织异常： 肌肉痉挛;肌病/横纹肌溶解(见【注意事项】) 代谢和营养异常： 食欲下降。 血管异常： 潮红;高血压。 全身性障碍和用药部位异常： 疼痛。 肝胆疾病： 肝炎/黄疸;肝功能衰竭;胆结石;胆囊炎。 生殖系统和乳腺疾病： 勃起功能障碍。 精神异常： 抑郁。 一种明显的超敏症状据报告有罕见发生，该症状包括以下特征：血管性水肿，狼疮样综合症，风湿性多肌痛，皮肌炎，脉管炎，血小板减少症，嗜酸细胞过多，血沉增加，关节炎和关节痛，风疹，光敏感，发热，潮红，呼吸困难和不适。 上市后经验： 他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。 依折麦布与非诺贝特联用 一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中，625名混合性高脂血症患者接受本品治疗12周，576名患者接受本品治疗一年。本试验不是为了比较治疗组间的偶发不良事件而设计。对药物暴露量进行调整后，临床重要指标血清转氨酶升高(持续3 X ULN)的发生率(95% CI)分别为，单独使用非诺贝特4.5%(1.9，8.8);依折麦布与非诺贝特联用2.7%(1.2，5.4)。胆囊切除术的发生率分别为，单独使用非诺贝特0.6%(0.0，3.1);依折麦布与非诺贝特联用1.7%(0.6，4.0)(见【注意事项】)。本试验中各组均未达到CPK10 X ULN。 实验室检查 在采用合并用药的对照临床试验中，服用本品的患者发生有临床意义的血清转氨酶水平的升高(ALT和/或AST≥正常值上限的3倍)的比例为1.7%。患者一般无症状，且与胆汁淤积无关。中止治疗或继续治疗后，血清转氨酶水平可恢复到基线水平(见【注意事项】)。 服用本品患者中，出现肌酸激酶(CK)水平有临床意义增高(≥正常值上限的10倍)的患者占0.2%。 他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。 对于辛伐他汀，有升高糖化血红蛋白和空腹血糖的报告。 其他降脂治疗伴随使用 在辛伐他汀与消胆胺伴随使用的对照临床试验中，伴随治疗中没有特殊的不良反应被观察到。不良反应发生仅限于那些之前报道的辛伐他汀和消胆胺的不良反应。 青少年患者(10-17岁) 在对10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在月经初潮后1年)进行的48周对照研究中，以辛伐他汀(10-40mg/天)治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组大致相似，在两组中最常见的不良事件是上呼吸道感染，头痛，腹痛，和恶心(见【药代动力学】特殊人群和【儿童用药】)

• 【禁忌】

  ·对本品活性成份或任一成份过敏的患者。 ·活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。(见【注意事项】肝酶) ·妊娠期和哺乳期患者。动脉粥样硬化呈慢性的进程，在妊娠期间暂时中止降脂药治疗对原发性高胆固醇血症导致的长期风险影响较小。此外，胆固醇及其生物合成的前体物质是胚胎发育(包括类固醇的合成和细胞膜的形成)的重要原料。由于HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀具有减少胆固醇及其前体物质合成的作用，因此本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。如果患者在服用本品期间怀孕，应立即停止使用本品，且应被告知本品对胎儿的潜在危害(见【妊娠和哺乳期妇女用药】)。

• 【注意事项】

  肌病/横纹肌溶解症 如同其他的HMG-CoA还原酶抑制剂，辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，伴肌酸激酶(CK)水平超过正常值上限的10倍(10×ULN);有时肌病可表现为横纹肌溶解症，并可伴有或不伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭;罕有死亡发生。肌病的风险随血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度的增高而加大。可预知的引起肌病的因素包括老龄(≥65岁)，女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。 ·由于本品含有辛伐他汀，当本品与下述药物同时应用时会增加肌病/横纹肌溶解症的风险：CYP3A4(细胞色素P450 3A4酶)强抑制剂：伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮，特别是在服用较高剂量的本品时(见【药物相互作用】)。 其他药物： 吉非罗齐、其他贝特类药物，特别是在服用较高剂量的本品时。在一项研究中，184名患者联合使用VYTORIN 10/20mg/天和非诺贝特160mg/天达112周，没有关于肌病的报告(见【药物相互作用】)。 环孢菌素或达那唑，特别是在服用较高剂量的本品时(见【药物相互作用】)。 胺碘酮与较高剂量的本品合用 在一项正在进行的临床试验中，服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的患者中，报告有6%的患者发生肌病。 钙通道阻滞剂 ·维拉帕米与较高剂量的本品联用(见【药物相互作用】)。 ·地尔硫卓与较高剂量的本品联用：在一项临床试验中，辛伐他汀80mg导致发生肌病的风险轻微增加。在临床试验中，服用辛伐他汀40mg的同时无论是否合用地尔硫卓，病人发生肌病的危险性相似。(见【药物相互作用】)。 ·氨氯地平与较高剂量的本品联用：在一项临床试验中，同时服用氨氯地平和辛伐他汀80mg导致发生肌病的风险轻微增加。服用辛伐他汀40mg的病人同时服用氨氯地平时，肌病风险未增加(见【药物相互作用】)。 夫西地酸：同时接受夫西地酸和本品治疗的患者，发生肌病的风险增加。 烟酸(≥1g/天)(见【注意事项】：与单独使用可引起肌病的降脂药物的相互作用)。 ·如同其他的HMG-CoA还原酶抑制剂，肌病/横纹肌溶解的风险与辛伐他汀的剂量相关。临床试验中，辛伐他汀用于41413名患者中，其中24747名患者(约占60%)进行中期随访至少4年。在严密监控患者，且不使用可能发生相互作用的药物的临床试验中，辛伐他汀剂量为20 mg时的肌病发生率约0.03%;剂量为40 mg时约0.08%;剂量为80 mg时约0.61%。 在一项临床试验中，有心肌梗死病史的患者接受本品80mg/天的治疗(平均随访6.7年)，肌病发生率约为1.0%，接受20mg/天治疗的患者肌病发生率为0.02%。大约一半的肌病病例发生在接受治疗的第一年。之后每年的肌病发生率约为0.1%。 因此： 1.应避免本品与CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、或奈法唑酮)合用。如果临床上必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素或泰利霉素时，在此期间应暂停服用本品。除非联合治疗的益处大于增加的风险，否则应避免本品与其他治疗剂量的CYP3A4抑制剂药物同时应用。 2.本品与贝特类药物(非诺贝特除外)联合应用的安全性和有效性尚未确立，故应避免本品与贝特类药物(非诺贝特除外)联合应用。 服用本品剂量超过10/20mg/天，未对非诺贝特进行研究。由于单独服用非诺贝特可导致肌病，故应谨慎联合使用辛伐他汀和非诺贝特。一项为期12周的研究中，184位患者同时服用本品10/20mg/天+非诺贝特160mg/天，具有较好的耐受性，另一项为期12周的研究中，411名患者同时服用本品10/20mg/天以及非诺贝特160mg/天，同样具有较好的耐受性。 辛伐他汀与贝特类药物(特别是吉非罗齐)合用时，会增加肌病的风险。除非辛伐他汀与吉非罗齐合用的临床益处大于由此所增加的风险，否则应避免联合使用。对于应用吉非罗齐的患者，辛伐他汀的每日剂量不能超过10 mg。因此，尽管不推荐，如果联合使用本品与吉非罗齐，患者每日剂量不能超过10/10 mg。 3.对于正在联合使用环孢菌素或达那唑的患者，本品每日剂量不能超过10/10 mg。除非本品与这些药物合用的临床益处大于由此所增加的风险，否则应避免联合使用。对应用环孢菌素患者，开始使用本品时应谨慎(见【药物相互作用】)。 4.对于正联合应用胺碘酮或维拉帕米的患者，本品每日剂量不能超过10/20 mg。除非临床益处大于由此所增加的肌病危险，与胺碘酮或维拉帕米联合使用时，本品每日的剂量应避免超过10/20 mg。 5.与地尔硫卓联合应用时，本品的剂量不应超过每天10/40mg，除非带来的临床获益超过肌病增加的危险。 6.氨氯地平与本品10/80mg同时使用时应谨慎，因为联合应用时发生肌病的风险有轻微增加。 7.在辛伐他汀与调脂剂量的烟酸(≥1g/天)联合使用时观察到了肌病/横纹肌溶解病例。一项正在中国、英国和斯堪的纳维亚进行的双盲、随机心血管结果试验中，一项由独立安全监测委员会发布的中期分析显示，在大约4700例接受辛伐他汀40mg或依折麦布/辛伐他汀10/40mg与缓释烟酸/拉罗匹仑2g/40mg联合治疗的英国/斯堪的纳维亚患者中，肌病的发生率与辛伐他汀40mg临床试验数据库报告的总发生率相似(0.08%)。然而，在同一治疗组大约3900例中国患者中，发生率高于预期(约0.9%)。在对照组(安慰剂加辛伐他汀40mg或依折麦布/辛伐他汀10/40mg)的8600例中国、英国或斯堪的纳维亚患者中，肌病风险未增加。依折麦布对于肌病发生率的增加无明显影响。由于中国患者中的肌病发生率高于非中国患者，因此在对中国患者进行本品(特别是剂量为10/40mg或更高时)与调脂剂量的烟酸(≥1g/天)或含烟酸的药物联合使用时应谨慎。由于肌病风险呈剂量相关性，因此不推荐中国患者将本品10/80mg与调脂剂量的烟酸(≥1g/天)或含烟酸的药物同时使用。尚不清楚在其他亚裔人群中，联合应用的肌病风险是否会增加。 8.同时服用夫西地酸和本品的病人应该密切监测，可能要考虑暂时中止本品的治疗。 9.所有病人在开始本品治疗或增加本品的剂量时，要告知病人肌病的危险。若有任何不能解释的肌肉痛、触痛或乏力时，要及时报告。如果诊断或可疑为肌病，要立即中止本品的治疗。存在这些症状，和CK水平大于正常上限的10倍提示为肌病。在多数病例中，当病人及时中止治疗后，肌肉症状和CK增加会恢复。开始用本品治疗或增加剂量的病人，要定期测定CK水平。建议对剂量递增到10/80mg的病人进行定期CK水平测定。但这样的监测不能保证防止肌病的发生。 10.许多使用辛伐他汀治疗发展为横纹肌溶解的病人病史复杂，包括肾功能不全，通常是长期糖尿病的后果。这样的病人在使用本品时应密切监测。用本品治疗的病人在进行择期大手术之前和任何其他比较严重的内科或外科情况变化下应暂时停用几天。 肝酶 在联合应用依折麦布和辛伐他汀的临床对照试验中，曾观察到有转氨酶连续升高(≥正常上限3倍)的现象(见【不良反应】)。 建议在应用本品之前进行肝功能检查之后可根据需要复查。对出现血清转氨酶水平升高的患者，应给予高度的关注，立即检查肝酶，且此后仍需频繁复查。如果转氨酶水平继续升高，特别当增至正常值上限的3倍时，应终止本品的使用。 大量饮酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品应慎重。活动性肝病或原因不明的持续转氨酶升高的患者禁用本品。 肝功能不全 由于增加依折麦布暴露对中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推荐这些患者使用本品(见【药代动力学】患者特征[特殊人群]) 贝特类药 本品与贝特类药物(非诺贝特除外)合用的安全性和有效性尚未确立，应避免本品与贝特类药物(非诺贝特除外)合用(见【药物相互作用】)。 非诺贝特 如果患者在服用本品与非诺贝特时出现可疑胆结石，应考虑进行胆囊检查以及选择其他调脂药物治疗(见【不良反应】及非诺贝特的使用说明书)。 环孢菌素 服用环孢菌素的患者开始服用本品时应谨慎。对同时服用本品与环孢菌素的患者应监测环孢菌素浓度(见【药物相互作用】)。 药物相互作用(也参见【药物相互作用】) 本品 与CYP3A4的相互作用 下列CYP3A4强抑制剂可减少本品成份辛伐他汀的消除，从而增加了肌病的风险。(参见【注意事项】之肌病/横纹肌溶解、临床药理学、药代动力学和药物相互作用)。 伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮、大量的葡萄柚汁(每日应用量超过1夸脱) 与单独应用时可引起肌病的降脂药物的相互作用：参见【注意事项】肌病/横纹肌溶解。肌病风险增加亦可见于吉非罗齐，其他贝特类药物和烟酸(≥1 g/日)轻微引起肌病风险增加。 其他药物相互作用 胺碘酮或维拉帕米：较高剂量的本品与胺碘酮或维拉帕米合用时，肌病/横纹肌溶解的风险增加(见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解)。 消胆胺：同时服用消胆胺时，全部依折麦布(依折麦布+依折麦布葡糖醛酸)的平均AUC可降低55%左右。在消胆胺基础上加用本品来增强降LDL-C作用时，其增强的效果可能会因上述的相互作用而减弱。 环孢菌素或达那唑：较高剂量的本品与环孢菌素或达那唑合用时，肌病/横纹肌溶解的风险增加(见【临床药理学】、【药代动力学】和【注意事项】之肌病/横纹肌溶解)。 在同时服用本品和环孢菌素时须特别注意，因环孢菌素和依折麦布的暴露程度增加(参见【用法用量】之服用环孢菌素或达那唑的患者)，同时服用本品和环孢菌素时，应对环孢菌素的浓度进行监控。(参见【临床药理学】、【药物相互作用】) 依折麦布暴露程度的增加可能在严重肾功能不全的患者中更快。对于服用环孢菌素的患者，由于联合用药增加依者麦布的暴露程度产生的潜在相互作用与服用依折麦布调节血脂的获益须经过慎重衡量。在一项药代动力学试验中，服用稳定剂量环孢菌素的肾移植后患者，轻度肾功能衰弱或肾功能正常(肌酐清除大于50 mL/分)，联合用药后，总依折麦布的平均AUC和Cmax分别增加了3.4倍(2.3-7.9倍)和3.9倍(3.0-4.4倍)。在另一项试验中，一名接受包括环孢菌素等多种药物治疗的伴有严重肾功能不全的肾移植患者，其总依折麦布暴露量增加了12倍。(参见临床药理学、药物相互作用和注意事项之肌病/横纹肌溶解) 地高辛 对接受辛伐他汀的健康男性志愿者进行单一剂量的地高辛伴随给药导致血浆地高辛浓度与安慰剂和地高辛合用相比轻微升高(少于0.3 ng/mL)，接受地高辛的患者在开始应用本品时应进行适当的监测。 贝特类药 本品与贝特类药物(不包括非诺贝特)合用的安全性和有效性尚未确立。 贝特类药物可能增加胆固醇向胆汁的排泌，从而引起胆结石。在一项临床前研究中，依折麦布增加了狗胆囊胆汁中的胆固醇含量(参见动物药理学)。在本品和贝特类药物联合使用被研究之前，不建议联合使用本品和贝特类药物。(注意事项之肌病/横纹肌溶解) 抗凝血药 华法林：有二项临床研究，其中一项在健康志愿者中进行，另一项在高胆固醇血症患者中进行。研究结果显示：当辛伐他汀剂量在20-40 mg/day时，能轻度增强香豆素的抗凝血作用。健康志愿者的凝血酶原时间【以国际标化比值(INR)报告】从基线值1.7增至1.8，而患者从基线值2.6增至3.4。与其他他汀类一样，在一些同时应用香豆素抗凝血剂的患者中，有报告出现临床上明显的出血和/或凝血酶原时间增加.对于正在服用香豆素类抗凝血药物的患者，开始使用本品前应测定凝血酶原时间，并在用药的早期进行多次测定，确保凝血酶原时间没有明显变化;一旦凝血酶原时间达到稳定状态，则可定期监测。对于改变本品剂量或停用本品的患者，应重复以上的检测过程。对于未服用抗凝血药物的患者，辛伐他汀治疗与出血现象或凝血酶原时间改变不相关。 在对12名健康成年男性进行的研究中，与依折麦布合用(10mg/天)对华法林的生物利用度和凝血酶原时间没有显著影响。上市后，在依折麦布与华法林合用的患者中有国际标准化比值(INR)增加的报道.这些患者中大多数接受其他的药物治疗。 本品对凝血酶原时间的影响没有被研究。 依折麦布 非诺贝特：在一项药代动力学研究中，联合使用非诺贝特使依折麦布总浓度增加了接近1.5倍。 吉非罗齐：在一项药代动力学研究中，联合使用吉非罗齐使依折麦布总浓度增加了接近1.7倍。 辛伐他汀 普萘洛尔：在对健康男性进行的研究中，联合使用单剂量的辛伐他汀和普萘洛尔，观察到平均Cmax的明显下降，但是总辛伐他汀AUC和活性抑制剂无变化。本现象的临床意义尚不明确。普萘洛尔的对映体的药代动力学不受影响。

• 【药物相互作用】

  也参见【注意事项】药物相互作用 依折麦布与辛伐他汀联合使用，未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。 细胞色素P450： 在对12名健康成年男性进行的鸡尾酒研究中，依折麦布对一系列己知通过细胞色素P450代谢的探针药物(咖啡因，右美沙芬，甲苯磺丁脲，静脉注射咪达唑仑)无显著影响。这表明依折麦布既不是细胞色素P450同功酶的抑制剂也不是诱导剂，依折麦布也不可能影响通过这些酶代谢的药物代谢。 在对12名健康成年男性受试者进行的研究中，辛伐他汀在80mg剂量时对探针细胞色素P450 CYP3A4底物咪达唑仑和乙琥红霉素的代谢没有影响。这表明辛伐他汀不是CYP3A4的抑制物，因此对由CYP3A4代谢的其他药物的血浆水平没有影响。 尽管对代谢没有充分的了解，CYP3A4已经显示可以使HMG-CoA还原酶抑制剂的AUC增加。辛伐他汀酸的AUC增加的原因推测，部分是由于CYP3A4的抑制作用。 辛伐他汀是CYP3A4的底物。CYP3A4的强抑制剂能升高HMG-CoA还原酶抑制活性物的血浆水平并能增加肌病的风险性。(见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解症，药物相互作用) 抗酸药： 在对12名健康成年男性受试者进行的研究表明，根据曲线下面积值，抗酸药单剂量给药(SupraloxTM 20 mL)未明显影响总依折麦布、依折麦布-葡萄糖苷酸或依折麦布的口服生物利用度。总依折麦布Cmax值减少30%。 消胆胺： 在一项对40名健康高血胆固醇(LDL-C≥130mg/dL)成人受试者进行的研究表明，本品与消胆胺(4g，两次/天)伴随使用，消胆胺使总依折麦布与依折麦布平均曲线下面积分别减少约55%及80%。 环孢菌素： 在一项试验中，8名经过肾移植后肾功能正常或轻度损伤的患者(肌酐清除50ml/min)在稳定服用环孢菌素(75mg到150 mg每天2次)时，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值及Cmax与另一试验中(n=17)健康人群相比分别增加了3.4倍(从2.3到7.9倍)及3.9倍(从3.0到4.4倍)。在另一项试验中，一名肾移植后肾功能严重不全患者(肌酐清除率13.2ml/分钟/1.73m2)接受多种药物治疗，包括环孢菌素，其总依折麦布与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，第7天单剂量应用100mg环孢菌素，与单独应用100mg剂量环孢菌素相比，平均AUC值增加15%(范围是-10%到+51%)。(见【注意事项】) 非诺贝特： 在一项对32名健康高血胆固醇(LDL-C≥130mg/dL)成人受试者进行的研究表明，依折麦布与非诺贝特(每天一次每次200mg)伴随使用，总依折麦布平均Cmax和AUC分别增加为64%和48%。依折麦布(每日一次10mg)对非诺贝特药代动力学影响不明显。 非诺贝特(160 mg/天)和辛伐他汀(80mg/天)联用7天对总HMG-CoA还原酶抑制活性物或非诺贝特酸的血浆AUC(和Cmax)任何一种都没有影响;辛伐他汀酸稍降低(约35%)，这不认为有临床意义(见【注意事项】) 吉非罗齐： 对12名健康成人男性进行的研究中，与吉非罗齐合用(600mg，两次/天)显著增加总依折麦布的口服生物利用度1.7倍，依折麦布对吉非罗齐的生物利用度没有显著影响。 辛伐他汀(40mg/天)与吉非罗齐合用(600mg，每天两次共3天)显著增加辛伐他汀酸AUC(185%)和Cmax(112%)在临床上显著增加，可能是由于吉非罗齐对辛伐他汀酸葡萄苷酸化的抑制作用，(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解症【用法用量】) 葡萄柚汁： 葡萄柚汁中含有一种或多种抑制CYP3A4的成份，从而可增加CYP3A4代谢药物的血浆水平。在一项研究中，10名受试者饮用200 mL两倍浓度的葡萄柚汁(1听冷冻浓缩物用一听水稀释，而不是用三听水稀释)，每天三次共两天，第三天增加200 mL两倍浓度的葡萄柚汁和在30和90分钟后单剂量60mg的辛伐他汀。葡萄柚汁摄入导致活性成份和总HMG-CoA还原酶抑制活性(对活性代谢物和水解的总代谢物都采用用放射酶抑制物分析)浓度平均值增加(通过浓度下曲线面积测算)分别增加2.4倍和3.6倍，辛伐他汀和其β-羟酸代谢物【使用化学分析检测-液项色谱/串联质谱法】分别增加16倍和7倍，在第二项研究中，16名受试者每天早晨饮用8盎司玻璃杯单剂量葡萄柚汁(1听冷冻浓缩物用三听水稀释)连续3天，在第3天晚上服用单剂量辛伐他汀20mg，葡萄柚汁摄入导致血浆中活性成份和总HMG-CoA还原酶抑制活性(使用与第1项研究中不同的有效酶抑制分析法对活性代谢物和水解的总代谢物进行检测)浓度平均值分别增加1.13倍和1.18倍，在辛伐他汀药代动力学两项研究中，对葡萄柚汁量的影响没有进行研究。

• 【药理作用】

  本品为复方制剂，依折麦布是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同。附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成。为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。

• 【贮藏】

  密封保存在30°C 以下。

• 【规格】

  每片含依折麦布10mg,辛伐他汀10mg

• 【批准文号】

  H20130175