富马酸替诺福韦二吡呋酯片(拉福韦)

富马酸替诺福韦二吡呋酯片(拉福韦) 网上报价

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• 【药品名称】

  通用名称：富马酸替诺福韦二吡呋酯片
  商品名称：拉福韦
  英文名称：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
  汉语拼音：Fumasuan Tinuofu Wei Er Bi Fu Zhi Pian

• 【成份】

  本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为：9-((R)-2-((双(((异丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤 富马酸盐（1:1）。 化学结构式： 分子式：C19H30N5O10.C4H4O4 分子量：635.52

• 【性状】

  本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

• 【适应症】

  HIV-1 感染 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗反转录病毒药物联用，治疗成人 HIV-1 感染。 使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗 HIV-1 感染时，应考虑以下几点： 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： 依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨/丙酚替诺福韦 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦 恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨替诺福韦 丙酚替诺福韦 慢性乙型肝炎 富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和 ≥ 12 岁的儿童患者。 在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 HBV 感染时，应考虑到以下要点： 成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙肝成人受试者。 富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。 临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，所以尚无法对疗效下结论。

• 【用法用量】

  对 HIV-1 成人患者的推荐剂量 对成人 HIV-1 的治疗: 剂量为每次 300 mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。 对治疗慢性乙肝成人和 ≥ 12 岁儿童患者的推荐剂量 对慢性乙肝的治疗: 剂量为每次 300 mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。 对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于 35 kg 的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。 成人肾功能损害者使用剂量的调整 在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参见[药代动力学]）。对基线肌酐清除率

• 【不良反应】

  说明书中的其它小节中，也对以下不良反应进行了讨论：严重急性乙肝恶化（参见[注意事项]），新发作或恶化的肾损害（参见[注意事项]），乳酸酸中中毒/伴有脂肪变形的重度肝肿大（参见[注意事项]）。骨影响（参见[注意事项]）免疫重建炎性综合征（参见[注意事项]）由于临床试验在各种不同条件下进行，故不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的发生率直接作比较，可能发反映不出实际观察到的发生率。成人HIV-1感染患者临床试验临床试验：在为期28天-215周的临床试验和记名供药计划中，有12000多名受试者接受了富马酸福韦二吡呋酯单独治疗或与其他抗反转录病毒药品联合治疗；在临床试验试验中；总共有1544名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每一天的治疗：在记名供药计划中有11000多名受试者接受了富马酸替诺二吡呋酯治疗。在这三大对照顾临床试验中发现最常见不良反应（发生率大于或等于10％，2-4级）包括皮疹，腹泻，头痛，疼痛、抑郁，乏力和恶心未接受过治疗的患者研究903-治疗引发的不良反应：在600名未接受过治疗的受试者中进行了双盲对照实验，患者接受了为期144周的富马酸福韦二吡酯（N=299）或司他夫定（N=301）与拉米夫定和依非韦伦联合治疗（研究903），其中最常见的不良反应为轻至中度的肠道事件和头晕轻度不良反应（1级）很常见，两组的发生率相似，包括头晕、腹泻和恶心。经筛选的治疗期间出现的中至重度不良反应总结见（表2）1.不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良事件且不论其是否与研究药物有关2.脂肪代谢障碍代表了研究者描述的各种不良事件，并不是试验方案定义的综合征3.周围神经病变包括周围神经炎和神经病变4.皮疹事件包括皮疹，瘙痒，斑丘疹，荨麻疹，水疱疹，脓疱疹实验室异常：司他夫定组除了空腹胆固醇和空翻甘油三酯升高（分别为40％和9％）比富马酸替诺福韦二吡呋酯组（分别为19％和1％）更常见以外，该研究观察到的其他实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组发生的频率相似。3级和4级实验室异常总结见（表3）研究934-治疗期间出现的不良反应：在研究934中，511名未接受过抗反转录病毒治疗的受试者接受富马酸替福韦二吡呋酯＋恩去他滨与依非韦伦（N=257）联和用药或齐多夫定/拉米夫定与依非韦伦（N=254）联和用药。该试验中观察到不良反应总体上与先前对接受过或未接受过治疗的受试者进行的研究中所观察的一致（表4）骨矿物质密度的变化: 研究903入组的是HIV-1感染成年受试者，与接受司他夫定 拉米夫定 依非韦伦的受试者相比(-1.0％士4.6) ， 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 拉米夫定 依非韦伦治疗的受试者第144周腰椎BMD较基线下降的百分比均值明显更高(-2.2％士3.9) 。两个治疗组收骨的BMD变化值接近(富马酸替诺福韦二吡呋酯组是-2.8％6土3.5,司他夫定组是-2.4％士4.5)。两组的BMD下降大部分是在试验的第24-48周出现，并且持续至第144周。富马酸替诺福韦二吡呋酯组28％的受试者较之司他夫定组21％6的受试者，脊柱BMD至少下降5％，或者眼骨BMD下降7％。富马酸替诺福韦二吡呋酯组的4位受试者、司他夫定组的6位受试者报告具有临床意义的骨折(除外手指和脚趾骨折)。此外，和司他夫定组相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯组的骨代谢生物标记物(血清 骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙蛋白、血清C端肽和尿N端肽)显著升高，血清甲状旁腺激素和1,25维生素D的水平升高;但是骨特异性碱性磷酸酶除外，这些指标变化后的数值仍在正常范围内(参见[注意事项] )1.不良反应的频率基于治疗期间发生的所有不良事件，无论其是否与治疗药物相关2.在实验的第96周至144周期间，受试者接受恩曲他滨替诺福韦 依非韦伦，取代富马酸替诺福韦二吡呋酯-恩曲他滨 依非韦伦3.皮疹事件包括皮疹，剥落性皮疹，全身皮疹，斑疹，斑丘疹，瘙痒，水疱疹。实验室异常：在该实验中观察到的实验室异常与在先前的研究中观察到的大体上一致（表5）1.在实验的第96周至144周期间，受试者接受恩去他滨替诺福韦 依非韦伦，取代富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩去他滨 依非韦伦接受过治疗的患者治疗期间出现的不良反应：接受过治疗的受试者中出现的不良反应通常与在未接受治疗的受试者中观察到的一致，包括轻至中度的胃肠道事件，例如恶心，腹泻，呕吐和肠胃胀气，因胃肠道不良反应终止临床试验的受试者比例低于1％（研究907）研究907中前48周内发生的中至重度治疗引发的不良反应总结见（表6）1.不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良时间且不论其是否与研究药物有关2.周围神经病变包括外周神经炎和神经病变3.皮疹事件包括皮疹，瘙痒，斑丘疹，荨麻疹，水袍丘疹实验室异常：在该实验中观察到的实验室异常与在富马酸替诺二吡呋酯和安慰剂治疗组中观擦到的实验室异常发生频率相似，3级和4级实验室异常总结见（表7）成人慢性乙肝和代偿性肝病受试者临床试验治疗期间出现的不良反应：641名慢性乙肝受试者的对照临床试验（研究0102和0103）显示，富马酸替诺福韦二吡酯呋治疗组48周双盲治疗期间出现恶心的受试者较多，富马酸替诺福韦二吡酯组9％，阿德福韦酯组2％，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组5％以上受试者报告的其他治疗期间出现的不良反应包括：腹痛，腹泻，头痛 ，头晕，乏力，鼻咽炎，背痛和皮疹研究0102和0103中开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间（第48-384周）有2％受试者（13/585）出现确认的血清及肝相对基线升高0.5mg/dL。持续治疗384周期间，未观察到耐药性特征发生显著变化实验室异常结果：截至第48周时，3级和4级实验室检查异常总结见（表8）上述研究中持续富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗384周受试者出现的384周受试者出现的3/4级实验室异常结果相似。M:男性，F：女性治疗期间ALT反跳总发生率（即血清ALT大于2X基线值，且大于10*ULN,伴有或不伴有相关症状），富马酸替诺福韦二吡呋酯（2.6％）与阿德福韦酯组（2％）相似。ALT反跳常在治疗的前4-8周内出现，并伴有HBV DNA 浓度下降，没有受试者显示出失代偿的证据。未经调整研究药物治疗，典型的ALT反跳在4到8周内基本缓解接受富马酸替诺福韦吡呋酯治疗的拉米夫定耐药的慢性乙肝受试者出现的不良反应与其它人成人HBV临床试验中的不良反应一致中国成年人慢性乙肝患者临床试验一项随机、双盲、阳性对照试验(研究L0C114648) 中，富马酸替诺福韦二吡呋酯与阿德福韦酯安全性比较评价显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯组治疗48周的中国患者不良反应与其他HBV临床试验相近。最常报告的不良事件为上呼吸道感染，富马酸替诺福韦二吡呋酯组(8.2％ ,阿德福韦酯组(6.7％。经研究者判断为与研究药物相关的不良事件的发生率富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组(3.9％)与阿德福韦酯组(4.8％6) 相近。两组中均无任何(1％) 以上患者报告的与药物相关的不良反应。富马替诺福韦二吡呋酯组(16％) 、阿德福韦酯组(10％) 受试者报告治疗期间出现的3级或4级实验室异常。富马酸替诺福韦二吡呋酯组(9％)报告3级/4级ALT异 常的受试者比例高于阿德福韦酯组(7％) 。本研究中无3级/4级血清肌酐异常。成人慢性乙肝和失代偿肝病受试者临床试验一项小型随机、 双育、阳性对照试验 (研究0108)中，CHB和失代偿肝病受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯或其他抗病毒药物治疗达48周(参见[临床研究] )。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组45名受试者中，最常见治疗期间出现的不良反应(任何等级)为腹痛(22％6) 、恶心(20％)、 失眠(18％)、瘙痒(16％) 、呕吐(13％)、头晕(13％) 和发热(11％)。截至试验第48周时，2/45 (496) 例受试者因肝病进展死亡。3/45 (7％)例受试者因不良事件终止治疗。4/45 (9％)例受试者出现确证的血清肌酐升高(0.5mg/dL) (截至 第48周时1例受试者也出现确证的血清磷浓度小于2mg/dL)。其中3例受试者(入组时其Child Pugh评分大于或等于10, MELD评分大于或等于14)出现肾衰。由于富马酸替诺福韦二吡呋酯和失代偿肝病均可能影响肾功能，因此难以确定富马酸替诺福韦二吡呋酯对该人群的肾损害影响。48周试验期间，45例受试者中有1例出现治疗期间肝炎发作。12岁及12岁以上慢性乙肝儿童受试者临床试验不良反应评估基于一项106例儿童慢性乙肝感染受试者(12至18岁以下)接受富马酸替诺福韦吡呋酯(N=52) 或安慰剂(N-54) 72周治疗的随机研究(研究GS-US-174-0115) 。富马酸替诺福二吡呋酯治疗组儿童受试者中不良反应与成人富马酸替诺福韦二吡呋酯临床试验中观察结果一致。

• 【禁忌】

  富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

• 【注意事项】

  中断治疗后乙肝恶化 对感染 HBV 但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测, 包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当, 可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。 新出现的或更严重的肾功能损害 替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时, 曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和 Fanconi 综合征（肾小管损伤伴严重低磷酸血症）的病例（参见[不良反应]“上市后经验”）。 建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行评估肌酐清除率。对有肾功能不全风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。 在富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗前评估肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间定期重复评估这些指标。 建议对所有肌酐清除率低于 50 毫升/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能（参见[用法用量]）。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。 如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂（例如大剂量或者多剂量非甾体类抗炎药[NSAIDs]），应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，（参见[药物相互作用]）。 具有肾功能不全危险因素、使用富马酸替诺福韦二吡呋酯病情稳定的 HIV 感染患者，曾有开始给予大剂量或者多剂量 NSAIDs 后报告急性肾衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是肾脏替代疗法。如果需要，具有肾功能不全风险的患者可以考虑非甾体类抗炎药的替代药品。 骨痛持续存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者无力可能是近端肾小管病变的表现，应该马上评估风险患者的肾功能。 乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性 单独使用包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内的核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。 任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。 与其他药物联用 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有富马酸替诺福韦二吡呋酯或丙酚替诺福韦的其他药物联合用药，包括： 依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯， 利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯， 恩曲他滨/丙酚替诺福韦 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦 恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，或 丙酚替诺福韦。 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药（参见[药物相互作用]）。 HIV-1 和 HBV 合并感染的患者 因存在 HIV-1 耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗反转录病毒联合治疗方案的一部分用于 HBV 和 HIV-1 合并感染患者。 所有 HBV 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行 HIV-1 抗体检查。也建议所有 HIV-1 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。 骨影响 骨矿物质密度 HIV-1 感染成年患者的临床试验中，和对照药物相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯的骨矿物质密度（BMD）下降的程度略高、骨代谢的生化标记物升高，提示骨转换高于对照药物。富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者的血清甲状旁腺激素水平和 1,25 维生素 D 水平也更高（参见[不良反应]）。 在儿童和青少年受试者中开展评估富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验。正常情况下，儿科患者的 BMD 快速上升。HIV-1 感染受试者的年龄是 12 岁至不满 18 岁，骨影响与成年受试者接近，提示骨转换升高。 和对照组相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的 HIV-1 感染儿科受试者，整个身体的 BMD 增量更低。在 12 岁至不满 18 岁的慢性乙型肝炎感染青少年受试者中观察到类似的趋势。所有儿科试验受试者的骨骼生长（身高）似乎都不受影响（参见[不良反应]）。 尚不明确富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的 BMD 和生化标记物变化对骨骼长期健康和未来骨折风险的影响。在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险的成人及 12 或 12 岁以上儿童患者中，应当考虑 BMD。尽管没有对补充钙和维生素 D 的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。 矿化缺陷： 曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症病例，与近端肾小管病变有关，表现为骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折病例。（参见[不良反应]“上市后经验”）近端肾小管病变病例也有关节痛、肌肉疼痛或者无力的报告。具有肾功能不全危险的患者，含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物治疗期间，骨骼或者肌肉症状持续存在或者恶化，这时应该考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化症。（参见[注意事项]） 免疫重建炎性综合征 接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗反转录病毒联合治疗的 HIV 感染患者中，曾经报告过免疫重建炎性综合征。在抗反转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或结核）产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。 此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。 早期病毒学失败 HIV 感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷反转录酶抑制剂和一种非核苷反转录酶抑制剂或一种 HIV 蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）的药物治疗方案总体上效用性较弱。 尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

• 【特殊人群用药】

  儿童注意事项：
  研究115中，106名HBeAg用性(9％) 和阳性(91％) 12至18岁以下慢性HBV感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡峡酯300mg (N=52)或安慰剂(N=54) 双盲治疗72周。研究入选时，平均HBV DNA值为8.1log.拷贝/毫升，平均ALT值为101U/L，富马酸替诺福韦二吡呋酯组52名受试者中，20名核苷/核苷酸初治受试者，32名核苷/核苷酸经治受试者。32名核营/核苷酸经治受试者中31人接受过拉米夫定治疗。72周时，富马酸替诺福韦二吡呋酯组8896 (46/52) 受试者和安慰剂组0％ (0/54]受试者达HBV DNA-400拷贝/毫升(69IU/毫升) .基线时ALT异常的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组74％ (26/35) 受试者在第72周时ALT复常，而安慰剂组为31％6 (13/42) 受试者。富马酸替诺福韦二吐呋酯治疗组1名受试者在研究前72周期间出现持续HBsAg转阴和抗HBs血清转换。富马酸替诺福韦二吐呋酶在12岁以下或体重低于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
  
  妊娠与哺乳期注意事项：
  美国妊娠分级 B 类： 在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的 14 和 19 倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。 然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应，因此应该在明确需要时才用于妊娠患者。 哺乳妇女： 美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1 感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后 HIV-1 传播的风险。 取五名 HIV-1 感染妇女产后一周内的乳汁标本，显示替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。 因为 HIV-1 传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要以母乳喂养。
  
  

• 【药物相互作用】

  去羟肌酐：富马酸替诺福韦二吡呋酯与羟肌酐联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌酐。与富马酸替诺二吡呋酯联合给药时，去羟肌酐的最大血清浓度（Cmax）和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）显著上升（参见[药代动力学]）这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐每天400mg的患者中，观察到CD4细胞计数下降。在体重>60kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天250mg.在体重

• 【药理作用】

  药理作用 作用机制： 富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，可以终止 DNA 的合成。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5‘-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制 HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶、和线粒体 DNA 聚合酶是弱抑制剂。 抗 HIV 活性抗病毒活性： 在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的 EC50（50％ 有效浓度）值在 0.04 M 至 8.5 M 之间。 在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）、蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚^地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的研究中，替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对 HIV-1 的亚型 A、B、C、D、E、F、G、O 有抗病毒活性（EC50值范围为：0.5M 至 2.2M），对 HIV-2 有因病毒株而异的活性（EC50值范围为：1.6 M 至 5.5M）。 耐药性： 在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离病毒株。这些病毒的反转录酶都出现 K65R 突变，对替诺福韦的敏感性降低了 2–4 倍。此外，替诺福韦增加了 HIV-1 反转录酶的 K70E 取代，导致其对替诺福韦敏感性降低。 在对未接受过治疗的受试者进行的研究 903 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 拉米夫定 依非韦伦与司他夫定 拉米夫定 依非韦伦），对 144 周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见，两个治疗组之间没有差异。 在-所分析的患者分离病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变的发生率为 8/47（17％），司他夫定组为 2/49（4％）。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒出现 K65R 的 8 名受试者中，有 7 名发生在治疗的前 48 周内，另 1 名发生在第 96 周。 富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 1 名受试者的分离病毒株发生 K70E 突变。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。 在对未经治疗的受试者进行的研究 934 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨 依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定 依非韦伦），对所有在第 144 周 HIV-1 RNA>400 拷贝/毫升确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的 HIV-1 进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见，两个治疗组中相似。 在所分析的受试者分离病毒株中，与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的 M184V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨组发生频率为 2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为 10/29。在持续 144 周的研究 934 中，使用标准的基因型分析，没有在受试者的 HIV-1 中检测到 K65R 突变。 交叉耐药性： 某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的 K65R 和 K70E 突变在一些接受阿巴卡韦或去羟基苷治疗的 HIV-1 感染受试者中也被筛选出来。 含有这种突变的 HIV 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有 K65R 或 K70E 突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从 20 名平均出现 3 种与齐多夫定相关的反转录酶突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的受试者中分离出的 HIV-1 病毒株显示，对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍。 在对接受过治疗的受试者进行的研究 902 和 907 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 标准背景治疗（SBT）与安慰剂 标准背景治疗），第 96 周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有 14/304（5％），对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍（中位值为 2.7 倍）。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明，HIV-1 反转录酶基因中出现了 K65R 突变。 在参加研究 902 和 907 的接受过治疗的受试者中，在基线病毒基因型（N = 222）方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。 在这些临床试验中，94％ 接受评价参与者的基线 HIV-1 分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂（NRTI）突变。在基因亚型研究中，受试者病毒学反应与总体试验结果相似。 几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式，所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或 K219Q/E/N）呈现不同程度交叉耐药性，其程度与特定突变的数目与种类相关。 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变（包含了 M41L 或 L210W 反转录酶突变）的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低；然而与安慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。 D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N 突变的出现，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现 L74V 取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者（N = 8）对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达 Y115F（N = 3）、Q151M（N = 2）取代基因突变或 T69 插入基因突变（N = 4）的受试者相关数据有限，所有受试者应答均下降。 在试验方案规定的·分析中，出现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的 M184V 突变的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。这些患者中 HIV-1 RNA 反应在第 48 周期间持续存在。 研究 902 和 907 表型分析： 接受过治疗的受试者（N = 100）基线 HIV-1 表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表 14 按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了 HIV-1 RNA 的应答。 抗 HBV 活性： 抗病毒活性： 在 HepG22.2.15 细胞系中对替诺福韦抗 HBV 的抗病毒活性进行评估，替诺福韦的 EC50值在 0.14~1.5M 之间，CC50（50％ 细胞毒性浓度）值大于 100M。在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类 HBV 反转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定，以及与核苷类 HIV-1 反转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性，未观察到任何拮抗作用。 耐药性： 对于研究 0102、0103、0106、0108、0121 和 LOC114648 中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少 24 周但在每研究年末时（或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时）病毒血症 HBV DNA 仍大于或等于 400 拷贝/毫升（69IU/毫升）的受试者，用其治疗前和治疗期间配对的分离 HBV 反转录酶氨基酸序列（部分或全段序列）样本进行每年一次至 384 周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估。 研究 0102 和 0103 核苷初治人群中，HBeAg 阳性受试者基线病毒载量高于 HBeAg 阴性受试者，并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高（分别为 15％ 和 5％）。 仍呈现病毒血症受试者的 HBV 分离株显示有治疗期间出现的突变（表 15）；但是，并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药（基因型和表型分析）相关的特定突变。 交叉耐药： 在 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药。 基于细胞试验，拉米夫定和替比夫定耐药相关 rtV173L、rtL180M 和 rtM204I/V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.7 至 3.4 倍。rtL180M 和 rtM204I/V 双突变后对替诺福韦的敏感性降低 3.4 倍。 恩替卡韦耐药相关 rtL180M、rtT184 G、rtS202 G/I、rtM204V 和 rtM250V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.6 至 6.9 倍。 阿德福韦耐药相关 rtA181V 和/或 rtN236T 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 2.9 至 10 倍，携带 rtA181T 突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.9 至 1.5 倍。 研究 0102、0103、0106、0108 和 0121 中有 152 名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时 HBV 携带已知对 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂耐药的突变基因：14 名携带阿德福韦耐药相关突变基因（rtA181 S/T/V 和/或 rtN236T），135 名携带拉米夫定耐药相关突变基因（rtM204I/V），3 名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因。 随访至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 384 周后，10/14 名阿德福韦耐药 HBV 受试者、124/135 名拉米夫定耐药 HBV 受试者和 2/3 名阿德福韦和拉米夫定耐药 HBV 受试者均达到并维持病毒抑制（HBV DNA 小于 400 拷贝数/毫升[69IU/毫升]）。3/5 名携带 rtA181T/V 和 rtN236T 突变病毒的受试者仍有病毒血症。 毒理研究 遗传毒性 富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在 Ames 试验`中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。 生殖毒性 根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物、雌性大鼠在交配前 15 天到妊娠第 7 天连续给药，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。 致癌性* 在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍（小鼠）和 5 倍（大鼠）。雌性小鼠在高剂量下（暴露水平比人高 16 倍）肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量 5 倍时，未见致^癌性。 其它毒性 在毒理学研究中，以大于或等于 6 倍的人体暴露水平（以 AUC 计）对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。 在 4 种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高 2~20 倍的暴露水平（以 AUC 计）下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系未知。

• 【贮藏】

  密封，30℃以下干燥处保存

• 【规格】

  300mg*10片*3板

• 【包装规格】

  PVC/PE/PVDC复合硬片与药品铝泡罩包装，外套聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜袋，10片/板*1板/盒，10片/板*3板/盒

• 【有效期】

  24个月

• 【执行标准】

  执行标准】YBH007120

• 【批准文号】

  国药准字H20193087

• 【生产企业】

  企业名称：海思科制药（眉山）有限公司