托吡酯片
【成份】活性成份:托吡酯
化学名称:2,3:4,5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯
化学结构式:
分子式:C12H21NO8S
分子量:339.36
【性状】本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。
本品用于成人及2~16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
【规格】(1)25mg,
(2)100mg
【用法用量】对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗,然后逐渐增加剂量,调整至有效剂量。
片剂不要拈碎。
本品治疗成人和儿童部分性癫痫发作有效。在对照的加用治疗试验中,已证实托吡酯血浆浓度与临床疗效无相关性。尚无证据证明托吡酯在人类中有耐受性,在成人部分性癫痫发作患者中进行的剂量范围研究得出,剂量大于400mg/日(
600. 800和1000mg/日)并不增加疗效。
应用本品治疗时,不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时,仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间,加用或
【不良反应】临床试验数据
利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估,库内包括20项双盲试验中的4111例患者(其中3182例托吡酯和929例安慰剂)和34项开放试验中的2847例患者的临床试验数据,上述患者因原发性全身强直-阵挛发作、部分性癫痫发作、Lennox-Gastaut综合征癫痫发作、新诊断或最近诊断为癫痫或偏头痛而接受治疗。本部分内容来源于混合数据。
多数不良反应为轻中度。
双盲、安慰剂对照的数据,癫痫加用治疗试验-成年患者
表1列出了在加用治疗成年癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中,不少于1%
【禁忌】已知对本品过敏者禁用。
【注意事项】对于有或无癫痫发作或癫痫病史的患者。包括本品在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使发作频率增加的可能性减至最低。在临床试验中,成人癫痫患者每周减量50-100mg/日。预防偏头疼剂量达100mg/日时,成人每周减量25-50mg/日。在儿童临床试验中,本品应在2-8周内逐渐停药。临床上如需快速停药,建议进行适当监测。原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关,而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天,而肾功能正常的患者只需4-8天。
【儿童用药】请参见【用法用量】中“2-16岁儿童”部分。
【老年患者用药】老年患者用药同成人。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期用药
动物研究表明,本品具有生殖毒性。在对大鼠进行的试验中,托吡酯可通过胎盘屏障。
尚未在妊娠妇女中进行本品足够的、良好对照的研究。
妊娠记录数据显示,妊娠期使用本品与先天畸形(例如:路面缺损,如唇裂/腭裂、尿道下裂、身体各系统异常)可能有相关性。以上数据曾在托吡酯单药治疗和托吡酯联合治疗中报告。
此外、这些数据记录和其他的研究显示,与单药治疗相比,本品与抗癫痫药物合用可增加致畸风险。
只有在潜在利益超过对胎儿可能的风险时才可在妊娠期应用本品。在对育龄妇女进行治疗或医学咨询时,医生应权衡使
【药物相互作用】在本项目中,改变不超过15%即被定义为无影响。
托吡酯片对其它抗癫痫药物的作用
托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮)加用治疗时,除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外,托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(CYP2Cmeph)的抑制作用导致的。因此,对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。
一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示,使用拉莫三嗪时
【药物过量】体征和症状
曾有本品药物过量的报告,症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视力模糊、复视、精神损害、昏睡、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重,但有包括本品的多种药使用过量后死亡的报告。
本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。
已报道托吡酯最高的过量剂量在96-110g之间且导致患者20-24小时的昏迷,3-4天后痊愈。
治疗
本品急性中毒时,如刚刚摄入,应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品,还可以采取适当的支持性治疗。血液
【药理毒理】药理作用
托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制:
1. 托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放,此作用与使用托吡酯后的时间密切相关,表明托吡酯可以阻断钠通道;
2. 托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率,加强氯离子内流,表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用;
3. 托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性,表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。
上述作用不被苯二氮䓬类拮抗剂氟马西尼阻断,托吡酯也不增加通道开放的持续时间,因此,托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。
由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮䓬类药物明显不同,它可能是调节苯二氮䓬不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸)亚型的作用,但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相关,1μM至10μM为产生最小作用的浓度范围。
此外,托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱,并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。
在动物研究中发现,托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用,对啮齿类动物的癫痫模型有效,包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作,以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。
对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明:托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用,与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中,未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。
毒理研究
在小鼠、大鼠、犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生,并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg,服用21个月时),并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生,故认为无临床意义。
在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化(口服托吡酯剂量增至120mg/kg/日,24个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。
尽管在剂量较低时(8mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性,但当剂量加至100mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。
与其它抗癫痫药物一样,托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中,500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少,并出现母鼠毒性。所有药物组(
20. 100和500mg/kg/日)发生胎仔畸形的数目均增加,对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系,表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中,剂量低至20mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔体重和/或骨骼骨化减少),在400mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用(肢体和足趾缺损)。在家兔中,剂量低至10mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性,低至35mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高),在120mg/kg/日时可观察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。
在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似,与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。
在幼鼠的发育期(婴儿、儿童、青春期)内,托吡酯的口服剂量至300mg/kg/日时,毒性结果与成人大鼠相似(饲料摄取量下降和体重增加减慢、小叶中央性干细胞增生、轻度膀胱内皮增生)。对长骨(胫骨)生长或骨(股骨)密度、断奶前和再生的发育、神经系统发育(包括记忆力和学习能力评定)、交配和生育力或剖腹产参数无相关作用。
在一组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。
【贮藏】避光,干燥,室温密闭保存。
【包装】白色聚乙烯瓶,60片/瓶/盒。
【有效期】36个月。
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